研究邁向全球第一梯隊(duì)

　　我國(guó)癌癥細(xì)胞治療價(jià)格有望大幅降低

　　近年來，圍繞癌癥治療的研究和創(chuàng)新步伐不斷加快，CAR-T(嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法)在2017年成為當(dāng)之無愧的關(guān)注焦點(diǎn)。有統(tǒng)計(jì)顯示，CAR-T領(lǐng)域美國(guó)開展的研究有143項(xiàng)，而我國(guó)的相關(guān)研究也達(dá)到141項(xiàng)，逐漸邁向全球第一梯隊(duì)。值得一提的是，我國(guó)與CAR-T相關(guān)的監(jiān)管政策日趨明朗，加上近日成立的上海免疫細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟，都將助力推動(dòng)行業(yè)健康發(fā)展。另外，相比國(guó)外三四十萬美元的治療費(fèi)，中國(guó)CAR-T療法的定價(jià)有望大幅降低。

　　今年是CAR-T療法突破之年

　　對(duì)于CAR-T療法，通俗的解釋是把癌癥患者的免疫T細(xì)胞在體外通過生物技術(shù)改造，使其識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，然后把這些細(xì)胞輸回給病人，以達(dá)到識(shí)別、殺死癌細(xì)胞的效果。

　　“打個(gè)比方，一個(gè)患者的免疫細(xì)胞在體內(nèi)被癌細(xì)胞打得東倒西歪后，出去叫了1000個(gè)好手進(jìn)來幫忙。”一位參與過CAR-T療法研究的醫(yī)生表示。

　　CAR-T領(lǐng)域經(jīng)常被提及的案例是美國(guó)女孩艾米莉(Emily Whitehead )，由于白血病經(jīng)過化療后，她的生命一度十分危急。2012年接受CAR-T技術(shù)治療后康復(fù)，無癌生活至今。艾米莉的主治醫(yī)生、CAR-T臨床治療專家，費(fèi)城兒童醫(yī)院的Stephan A Grupp教授近日在2017國(guó)際細(xì)胞治療上海峰會(huì)上與國(guó)內(nèi)專家學(xué)者分享了CAR-T治療臨床安全管理和療效評(píng)估經(jīng)驗(yàn)。

　　曾經(jīng)白血病7次復(fù)發(fā)的Nicole Gularte也出席了該峰會(huì)，她說：“之前的治療經(jīng)歷十分痛苦，直到2016年接受了CAR-T療法后，才離開了病房，如今投身CAR-T領(lǐng)域相關(guān)工作，希望幫助更多人。”

　　上海細(xì)胞治療工程技術(shù)研究中心主任錢其軍告訴記者，從“艾米莉歷險(xiǎn)記”來看， CAR-T療法的優(yōu)勢(shì)是對(duì)復(fù)發(fā)難治腫瘤療效好，尤其是今年8月份美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)諾華公司的CAR-T免疫療法Kymriah(用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病)上市，成為腫瘤治療史的一個(gè)里程碑式的事件。

　　時(shí)隔不久，F(xiàn)DA又在今年10月份批了第二個(gè)CAR-T細(xì)胞療法Yescarta(來自凱特公司Kite Pharma)，用于治療特定類型成人大B細(xì)胞淋巴瘤患者。在獲批之前，生物醫(yī)藥巨頭吉利德宣布119億美元收購凱特，一度點(diǎn)燃了資本市場(chǎng)的熱情。

　　業(yè)界預(yù)測(cè)顯示，CAR-T細(xì)胞療法未來的市場(chǎng)空間預(yù)計(jì)在350億美元至1000億美元。目前，國(guó)際上在CAR-T療法領(lǐng)域領(lǐng)先的公司包括諾華、凱特、Cellectis、Juno等，輝瑞、新基等也積極介入這一領(lǐng)域。

　　致力促進(jìn)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)國(guó)際交流與合作的美國(guó)非營(yíng)利公益組織CRC Oncology創(chuàng)始人茹欽華表示，細(xì)胞治療的成藥性已經(jīng)在美國(guó)確定，隨著細(xì)胞治療生產(chǎn)技術(shù)的逐步完善，適應(yīng)癥、靶點(diǎn)的不斷拓寬，藥政及醫(yī)療機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)的日益豐富，未來對(duì)于像腫瘤這類致命性、難治愈性疾病，細(xì)胞治療結(jié)合其他靶向、抗體藥物以及局部微手術(shù)將會(huì)為病人帶來更多治愈的機(jī)會(huì)和高質(zhì)量生活品質(zhì)。

　　目前全球細(xì)胞治療領(lǐng)域共同面對(duì)的問題有幾個(gè)方面：一是科學(xué)家、發(fā)明者如何從全球產(chǎn)業(yè)化的角度考量并及時(shí)布局專利申報(bào)；二是投資公司如何根據(jù)有限數(shù)據(jù)甄別優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目，合理布局投資策略，尊重并合理利用珍貴的臨床資源；三是創(chuàng)業(yè)公司如何保證自身產(chǎn)品線的靶點(diǎn)獨(dú)特性、技術(shù)獨(dú)占性、生產(chǎn)流程的自動(dòng)化、成本優(yōu)化，以及3至5年臨床研發(fā)完成產(chǎn)品上市后的持續(xù)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力；四是上下游服務(wù)供應(yīng)商如何更好地整合資源，形成各自技術(shù)特色鮮明的完整產(chǎn)業(yè)鏈；五是醫(yī)療機(jī)構(gòu)如何借鑒歐美已有的CAR-T臨床安全管理經(jīng)驗(yàn)，建立并完善機(jī)構(gòu)自有的CAR-T臨床安全管理流程及標(biāo)準(zhǔn)；六是藥政監(jiān)管機(jī)構(gòu)如何不斷隨著新技術(shù)的發(fā)展和產(chǎn)業(yè)的成長(zhǎng)，完善甚至建立新的藥政管理標(biāo)準(zhǔn)。

　　國(guó)內(nèi)企業(yè)多管齊下布局CAR-T

　　在錢其軍看來，由于對(duì)研究的重視，CAR-T是為數(shù)不多的中國(guó)不落后于西方國(guó)家的醫(yī)療研發(fā)領(lǐng)域。

　　茹欽華也表示，細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)是真真切切地給了中國(guó)藥政監(jiān)管機(jī)構(gòu)一次與歐美日藥政機(jī)構(gòu)同步成長(zhǎng)、甚至是走到前面去的機(jī)會(huì)。“個(gè)人最大的心愿就是在未來的五年里，見證中國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)和藥政監(jiān)管水平超日、平歐、趕美。”茹欽華說。

　　資本市場(chǎng)的布局可謂緊鑼密鼓。今年年初，江蘇三胞集團(tuán)8.19億美元收購美國(guó)一家生物醫(yī)藥公司，成為前列腺癌細(xì)胞免疫療法Provenge的擁有者；復(fù)星醫(yī)藥宣布與凱特成立合營(yíng)企業(yè)，引入后者的CAR-T治療產(chǎn)品。

　　從實(shí)際進(jìn)度看，部分企業(yè)正在開展CAR-T療法的產(chǎn)業(yè)化準(zhǔn)備。11月初，西比曼生物科技集團(tuán)攜手在CAR-T領(lǐng)域頗有經(jīng)驗(yàn)的賽默飛和GE醫(yī)療兩家外企，在上海張江藥谷啟動(dòng)新工廠。

　　西比曼首席執(zhí)行官劉必佐表示：“西比曼在上海、無錫和北京三地的廠房總面積達(dá)7萬平方英尺，最大產(chǎn)量下，這些設(shè)施可以支持每年治療1萬名癌癥患者和1萬名膝骨關(guān)節(jié)炎患者。”

　　復(fù)星醫(yī)藥董事長(zhǎng)陳啟宇也告訴記者：“國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療行業(yè)正在快速發(fā)展，復(fù)星正在加快建設(shè)符合要求的生產(chǎn)設(shè)施，進(jìn)一步評(píng)估方向，早日為患者提供可負(fù)擔(dān)的產(chǎn)品。”

　　值得關(guān)注的是，近期上海細(xì)胞治療工程技術(shù)研究中心申報(bào)的“基于修飾型抗體及免疫細(xì)胞的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療的標(biāo)準(zhǔn)研究”，獲得國(guó)家“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”重點(diǎn)項(xiàng)目的立項(xiàng)，這將為CAR-T的臨床規(guī)范化提供更多研究可行性方案。

　　“國(guó)外大公司主要集中研發(fā)針對(duì)CD19陽性白血病和淋巴瘤的CAR-T療法，治療效果也相當(dāng)不錯(cuò)，但是對(duì)于實(shí)體瘤國(guó)內(nèi)外的數(shù)據(jù)均不理想”，錢其軍表示，上海細(xì)胞治療工程技術(shù)研究中心更專注于實(shí)體腫瘤細(xì)胞療法的創(chuàng)新。中心推進(jìn)的白澤T技術(shù)，結(jié)合了現(xiàn)有CAR-T技術(shù)和PD-1等免疫檢查點(diǎn)抗體的優(yōu)勢(shì)，“雙劍合璧”在黑色素瘤、鼻咽癌、橫紋肌肉瘤等領(lǐng)域的研究中取得了不小進(jìn)展。

　　近日，藥明巨諾、復(fù)星凱特、科濟(jì)生物、恒潤(rùn)達(dá)生、嘉和生物等9家企業(yè)正式成立了上海免疫細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟。上海市生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)促進(jìn)中心主任傅大煦表示，上海將積極推動(dòng)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，加大研發(fā)資金投入和政策扶持力度，讓CAR-T早日惠及更多患者。

　　國(guó)內(nèi)患者何時(shí)用得上、用得起

　　雖然資本市場(chǎng)對(duì)CAR-T熱情高漲，但目前國(guó)內(nèi)最大的問題在于CAR-T療法申報(bào)方面的準(zhǔn)備工作明顯落后于國(guó)外，一方面是監(jiān)管層的相關(guān)政策缺乏連續(xù)性和明確性，另一方面是國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的合規(guī)性，這兩大因素將影響 CAR-T療法產(chǎn)業(yè)化的進(jìn)度。

　　早在2009年，原衛(wèi)生部將部分免疫細(xì)胞治療作為第三類醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行準(zhǔn)入管理。由于申報(bào)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)缺乏科學(xué)規(guī)范的臨床研究結(jié)論和循證依據(jù)支持，未批準(zhǔn)過任何醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展該技術(shù)的臨床應(yīng)用。到2015年6月，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委按照國(guó)務(wù)院行政審批制度改革要求，取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批。

　　2016年12月，國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布了《細(xì)胞制品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》(征求意見稿)。目前，監(jiān)管部門正根據(jù)反饋情況對(duì)指導(dǎo)原則進(jìn)行修訂，預(yù)計(jì)可在2017年年內(nèi)發(fā)布執(zhí)行。

　　“這無疑是一大利好，因?yàn)橹耙恢辈淮_定CAR-T療法在國(guó)內(nèi)是按藥品還是按第三類醫(yī)療技術(shù)監(jiān)管。”劉必佐說，從目前看，基本明確了是藥物屬性。可以預(yù)見，未來想賺快錢的小公司在CAR-T領(lǐng)域很難存活，留下來的一定是有科學(xué)實(shí)力、研究數(shù)據(jù)、生產(chǎn)能力和資金實(shí)力的“正規(guī)軍”。

　　上海斯丹賽生物技術(shù)CEO魏建中也表示，當(dāng)前大環(huán)境對(duì)新藥、新技術(shù)是非常有利的。資金的蜂擁而至，有助于推動(dòng)行業(yè)成長(zhǎng)，但過度就容易導(dǎo)致行業(yè)出現(xiàn)混亂，期待監(jiān)管細(xì)則的發(fā)布解決這些問題。

　　除了“身份”問題，另一大問題就是價(jià)格。從美國(guó)看，諾華的CAR-T療法Kymriah，一次治療的定價(jià)為47.5萬美元；凱特的CAR-T療法Yescarta，費(fèi)用為37.3萬美元。

　　“這樣的價(jià)格在國(guó)內(nèi)完全不現(xiàn)實(shí)。”劉必佐說，未來的CAR-T技術(shù)研究要從高度個(gè)性化的“自體型”走向“通用型”，因?yàn)閯?chuàng)新不僅要有突破性、安全性，更要讓病人用得起。

　　“按照我們的估算，CAR-T療法的價(jià)格大約在10萬元人民幣左右(檢查和住院等費(fèi)用另算)，價(jià)格過高就無法大規(guī)模推廣，無法惠及更多患者。”錢其軍說，“白澤計(jì)劃”構(gòu)建了CAR-T療法的創(chuàng)新平臺(tái)和研發(fā)優(yōu)勢(shì)，未來將不斷尋求技術(shù)突破，同時(shí)將價(jià)格降到國(guó)內(nèi)患者能夠承受的水平。

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